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作者单位
大连理工大学杨永亮，大连化学物理研究所李国辉，四川大学QingxiangSun
蛋白靶点
Exportin-1（CRM1）
计算方法
共价对接，ADMET及类药性计算
筛选化合物库
虚拟组合库
计算流程
磺胺噻吩（LFS-01）是CRM1的天然拮抗剂，LFS-01引入苯环得到LFS-06，并基于LFS-06的苯环生成由个在苯环上具有双取代基的分子组成虚拟组合库。使用DiscoveryStudio从组合库中筛选出了具有良好ADME/T性质和类药性的前个分子，随后采用共价对接来预测类似分子与CRM1的共价结合，最后根据对接结合能、类药性，ADME/T、溶解性和易合成性从15个类似分子中选择LFS-进行合成。
Exportin-1（也称为CRM1）在自身免疫性疾病中发挥重要作用，并已成为结肠炎的潜在治疗靶标。磺胺噻吩（LFS-01）是CRM1的天然拮抗剂，LFS-01的异氰酸酯基团可以通过共价键与CRM1结合。通过口服LFS-01可以逆转模型小鼠的结肠炎。本文通过基于结构的药物设计，发现了一种新的基于LFS-01的有效拮抗剂LFS-，并评估其在结肠炎模型中的功效。
首先，为了增加与CRM1的NES结合位点的非共价相互作用，在LFS-01的母体结构的亚砜部分旁边接了一个苯环得到化合物LFS-06。通过基于细胞的表型核输出功能试验测定的IC50值为1.5M，比LFS-01的值高3倍。为了提高活性和类药性，接下来对LFS-06的骨架进行优化，基于LFS-06的苯环生成了一个虚拟组合库。该库由个在苯环上具有双取代基的分子组成。此外，使用DiscoveryStudio中的类药性以及ADME/T计算模块，从组合库中筛选出了具有良好ADME/T和类药性的前个分子。随后采用共价对接来预测分子与CRM1的共价结合。最后从结合能、类药性，ADME/T、溶解性和易合成性等方面，从前15个分子中选择LFS-进行合成。
图1.小分子拮抗剂LFS-的发现方案
图片来源JMC
LFS-与CRM1晶体复合物结构清楚地表明，LFS-与位于CRM1的NES结合裂隙中的Cys的硫原子形成共价键，类似于现有的CRM1抑制剂KPT-。二三氟甲基-苯基部分很好地结合了由Ile，Met，Thr，Val，Lys和Leu形成的CRM1的NES结合缝隙中的一个子口袋。两个三氟甲基取代基与Leu，Lys，Lys和Leu形成牢固的氢键。此外，LFS-的苯环与Phe和Phe形成疏水接触。此共晶体结构为CRM1的NES结合裂隙中LFS-与Cys的特异性和共价结合提供了坚实的结构基础。
后续结肠炎老鼠模型体内动物实验也显示，LFS-能明显逆转结肠炎的病理变化，*性试验也显示化合物具有很低的心脏和急性*性。总结，基于结构的药物设计发现的LFS-是一种很有前途的新候选化合物，并且有望在结肠炎治疗的未来中扮演重要角色。
图2.与CRM1结合的化合物LFS-的晶体结构
图片来源JMC
参考文献
Small-moleculeantagonisttargetingexportin-1viarationalstructure-baseddiscovery.()J.Med.Chem.,XibaoTian,JialiGao,MeishuoLiu,YuqinLei,FangjunWang,JinChen,PengChu,Jiujiaogao,FeidaLong,MinzhiLiang,XiangyuLong,HuiyingChu,CuixiaLiu,XueliangLi,QingxiangSun,GuohuiLi,andYongliangYangDOI:10./acs.jmedchem.9b
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